Ba vụ ám sát vào Tần Thủy Hoàng khiến ông trở nên hoang tưởng và bị ám ảnh bởi sự bất tử. Ông qua đời vào năm 210 TCN trong một chuyến đi đến vùng viễn đông của nhà Tần trong nỗ lực tìm kiếm một loại thuốc trường sinh từ các pháp sư Đạo giáo, những người tuyên bố thuốc tiên bị mắc kẹt trên một hòn đảo được bảo vệ bởi một con quái vật biển. Hoạn quan Triệu Cao và thừa tướng Lý Tư đã che giấu tin tức về cái chết của hoàng đế và âm mưu đưa người con thứ Hồ Hợi, thay vì con cả Phù Tô, lên ngai vàng. Họ tin rằng có thể thao túng Hồ Hợi, từ đó kiểm soát đế quốc một cách hiệu quả. Thật vậy, Tần Nhị Thế khá dễ bảo và ham chơi. Ông xử tử nhiều quan lại và anh chị em của mình, không quan tâm đến việc nước, tiếp tục cho xây dựng cung điện, mở rộng quân đội, tăng thuế, bắt giữ và sát hại những sứ giả mang đến cho anh ta tin xấu. Kết quả là những người đàn ông khắp Trung Hoa nổi dậy, tấn công quan lại, nuôi dưỡng quân đội và tuyên bố họ là vua của các vùng lãnh thổ bị chiếm giữ.[36] Sau khi Lý Tư bị xử tử vì bị Triệu Cao hãm hại, Triệu Cao quyết định buộc Tần Nhị Thế tự sát vì sự bất tài của ông trong việc cai quản đất nước. Tử Anh, cháu trai của Tần Nhị Thế, lên ngôi và ngay lập tức xử tử Triệu Cao. Tuy nhiên, thế nước khi đó đã như mành treo chuông, ông cũng chỉ tại vị được vỏn vẹn 46 ngày.

Trần Thắng khởi nghĩa

Sau khi Tần Thủy Hoàng qua đời, nhiều cuộc nổi dậy lớn đã nổ ra. Tháng 7 năm 209 TCN, Trần Thắng và Ngô Quảng cầm đầu 900 lính thú nổi dậy khởi nghĩa ở làng Đại Trạch thuộc nước Sở cũ. Từ Đại Trạch, quân khởi nghĩa nhanh chóng đánh rộng ra xung quanh và tiến lên chiếm được huyện Trần, tức là nước Trần cũ thời Xuân Thu, lấy làm kinh đô, gọi là nước Trương Sở (nước Sở mở rộng). Các cánh quân các nơi tự nổi dậy hưởng ứng rất đông. Trần Thắng tập hợp và chia quân đi đánh các nơi. Hai đạo quân chủ lực là Ngô Quảng đánh Huỳnh Dương và Chu Văn đánh vào Hàm Dương, quân đông vài chục vạn người. Thừa dịp có ngọn lửa do Trần Thắng châm, các quý tộc 6 nước Sơn Đông thi nhau nổi dậy khôi phục địa vị.

Những vùng mới bị Tần Thuỷ Hoàng chinh phục vài chục năm trước coi cái chết của ông là một cơ hội để thoát khỏi sự cai trị của nhà Tần, và một số trí thức đã chống lại sự cai trị của Nhị Thế. Nông dân coi đó là một cơ hội để biểu lộ sự bất bình của họ với chính quyền hoàng đế. Một số dân thường bắt đầu giết quan lại địa phương. Trong số những người dân có những thủ lĩnh địa phương đứng ra lãnh đạo nổi loạn. Và trong một cố gắng nhằm chiếm lại quyền lực cũ, các gia đình quý tộc bắt đầu tổ chức lực lượng quân sự của riêng mình để trở thành quân phiệt cát cứ.

Đầu tiên là hai tướng Trương Nhĩ, Trần Dư dưới quyền Trần Thắng. Hai người cùng bạn Trần Thắng là Vũ Thần đi đánh nước Triệu cũ, nhưng khi chiếm được nửa nước Triệu bèn xui Vũ Thần xưng làm Triệu vương, ly khai khỏi Trương Sở. Vũ Thần sai Hàn Quảng đi đánh nước Yên thì đến lượt Quảng cũng ly khai tự lập làm Yên vương. Một tướng khác của Trần Thắng là Chu Thị đi đánh được đất Nguỵ, thấy Triệu và Yên tự lập cũng rước con cháu nước Ngụy cũ là Ngụy Cữu lên làm Nguỵ vương. Một quý tộc nước Tề cũ là Điền Đam khởi nghĩa tự lập làm Tề vương.

Các nước chư hầu này đều lo phát triển cơ đồ riêng, đi đánh các thành trì nhà Tần còn chiếm đóng trên đất mình, không hưởng ứng việc đánh Tần với Trương Sở vương Trần Thắng, do đó ông phải độc lập tác chiến với cánh quân chủ lực của Tần.

Tin quân khởi nghĩa sắp đánh vào kinh thành khiến kinh thành xôn xao, không thể giấu được nữa và cuối cùng Nhị Thế biết tin. Trong lúc nguy cấp, Nhị Thế theo kế của quan Thiếu phủ Chương Hàm, tha tội cho những người làm phu xây Trường Thành và huy động quân của tướng [Vương Ly; 王離] (cháu nội Vương Tiễn) gồm 30 vạn người, giao cho họ vũ khí và đưa ra mặt trận.

Chương Hàm cứu vãn tình thế

Dưới sự chỉ huy của Chương Hàm, quân Tần thắng như chẻ tre. Đầu tiên chặn đứng cuộc tây tiến của cánh quân Chu Văn, đánh bại Chu Văn liền 3 trận, đẩy quân Trương Sở về phía đông. Chu Văn thua mất hết quân mã nên tự sát.

Chương Hàm đánh tới giải vây cho thành Huỳnh Dương đang bị giả vương Ngô Quảng vây hãm lâu ngày không lấy được. Đúng lúc đó thì các tướng cầm cánh quân này cũng nảy sinh mâu thuẫn do không thống nhất chủ trương. Tướng Điền Tang liền giả lệnh Trần Thắng giết Ngô Quảng, nắm lấy quyền chỉ huy và mang quân ra đón Chương Hàm, giao Lý Quy vây Huỳnh Dương.

Chương Hàm đang đà thắng lợi, tiến tới đánh bại giết chết Điền Tang và mang quân tới Huỳnh Dương. Lý Quy không chống nổi cũng tử trận nốt. Chương Hàm đánh như gió cuốn tới kinh thành Trương Sở. Trong khi đó, Trần Thắng dùng người không thoả đáng, sát hại nhiều tướng có công nên nhiều người bỏ ông ra đi. Trên đường đánh tới Trương Sở, Chương Hàm tiêu diệt thêm các cánh quân của Ngũ Từ, Đặng Duyệt. Trần Thắng mang quân chủ lực ra chống Tần. Chương Hàm đánh tới, giết chết tướng Sở là Trương Hạ và quan trụ quốc Sở là Sái Tứ. Trần Thắng bỏ chạy khỏi kinh đô Trương Sở tới Hạ Thành Phụ thì bị người đánh xe là Trang Giả phản bội giết chết, mang đầu hàng Tần để lập công. Chương Hàm giao cho Trang Giả cai quản Trương Sở, đặt theo tên cũ là huyện Trần rồi mang quân đánh Nguỵ.

Ngụy vương Cữu chống Tần không nổi, thừa tướng Chu Thị tử trận. Ngụy cầu cứu Tề. Tề vương Điền Đam mang quân cứu, bị Chương Hàm đánh bại. Đam tử trận, sau đó quân Tần giết nốt Ngụy Cữu. Hàm lại mang quân đánh Tề, muốn diệt nốt cánh quân của em Đam là Điền Vinh.

Trong khi đó, một người hầu cận của Trần Thắng là Lã Thần đi mộ quân cần vương trở về, đánh chiếm lại huyện Trần, giết Trang Giả báo thù cho Trần Thắng. Một cánh quân Tần đánh tới, Lã Thần không chống nổi phải bỏ chạy, giữa đường lại gặp cánh quân chống Tần của Anh Bố, bèn hợp lại cùng đánh, lại chiếm lại huyện Trần lần nữa. Cùng lúc đó, tướng nước Sở là Hạng Lương khởi nghĩa ở đất Ngô, qua sông Trường Giang đánh Tần. Nghe tin Trần Thắng đã chết, Hạng Lương theo kế của Phạm Tăng, lập dòng dõi vua nước Sở ngày trước lên ngôi, tức là Sở Hoài vương. Sau này Lã Thần và Anh Bố mang quân liên hợp với cánh quân của Sở Hoài vương.

Cánh quân của chú cháu Hạng Lương, Hạng Vũ lớn mạnh nhanh chóng, đánh bại một cánh quân Sở ly khai khác của Tần Gia rồi đánh nhau với Chương Hàm, lần lượt đánh thắng quân Tần hai trận, giải vây cho em Điền Đam là Điền Vinh và vây Chương Hàm ở Định Đào. Do chủ quan khinh địch, lơi lỏng phòng bị, Hạng Lương bị Chương Hàm đánh úp giết chết. Cánh quân Sở do Hạng Vũ, Lưu Bang chỉ huy vốn được Hạng Lương phái đi đánh Huỳnh Dương nghe tin tổng chỉ huy chết trận bèn hợp với cánh quân Lã Thần rút về nước Sở hội với Hoài vương.

Đánh bại Hạng Lương, Chương Hàm mang quân đánh Triệu.

Lưu Bang, Hạng Vũ diệt Tần

Quân Sở rút về khôi phục lực lượng để lấy lại nhuệ khí sau khi cánh quân chủ lực của Hạng Lương bị đánh bại. Hoài vương chia quân đánh Tần, ước hẹn với chư hầu rằng: "Ai vào Quan Trung trước được làm vua Quan Trung". Hoài vương sai Lưu Bang đi đường phía Tây đánh thẳng vào Hàm Dương, sai Tống Nghĩa và Hạng Vũ đi đường phía bắc cứu nước Triệu đang bị Chương Hàm vây hãm.

Nước Triệu sau khi Vũ Thần xưng vương đã xảy ra tranh chấp nội bộ và sau khi Vũ Thần bị giết, dòng dõi nước Triệu cũ là Triệu Yết được lập làm Triệu vương. Chương Hàm mang quân đánh Triệu, vua tôi Triệu bỏ chạy về Cự Lộc. Hàm sai Vương Ly vây bức Cự Lộc, còn mình vận lương thảo tiếp ứng.

Các cánh quân chư hầu như Yên, Tề và tướng Triệu là Trần Dư đóng ngoài thành không dám đánh nhau với Vương Ly để giải vây vì quân Tần quá mạnh. Đang lúc nguy cấp, Hạng Vũ dẫn quân Sở tới cứu, đánh thắng quân Tần liền 9 trận, bắt sống Vương Ly, giết Thiệp Nhàn và Tô Giác. Chương Hàm lui quân, lại bị Hạng Vũ đánh bại thêm một trận nữa ở bến Tam Hộ, sai Tư Mã Hân về thỉnh ý Nhị Thế nhưng Triệu Cao đố kỵ muốn trị tội thua trận. Chương Hàm tức giận bèn đầu hàng Hạng Vũ. Hạng Vũ cho hàng, rồi hợp hai đạo quân Sở, Tần kéo vào Hàm Dương.

Nhưng khi Hạng Vũ đánh xong Chương Hàm thì Lưu Bang, đi theo đường thẳng và không gặp những cánh quân Tần mạnh, đã tiến vào Quan Trung trước. Lưu Bang vốn là đình trưởng (một chức quan nhỏ trông coi an ninh trật tự ở địa phương).

Trong khi đó cung đình nước Tần cũng biến loạn. Triệu Cao thấy việc giặc giã ngày càng nguy cấp và khó giấu diếm, sợ Nhị Thế trị tội bèn chủ động giết Nhị Thế, lập Tử Anh lên ngôi. Tử Anh không muốn bị khống chế bèn lập mưu giết Triệu Cao. Lúc này vận mệnh nhà Tần đã khó cứu vãn được. Các cánh quân chư hầu ào ạt tiến về phía tây, quân Tần không còn sức kháng cự.

Tử Anh lên ngôi cuối tháng 8 năm 207 TCN, được 46 ngày là đầu tháng 10, cánh quân Sở dưới quyền Lưu Bang đã đánh bại quân Tần, tiến vào kinh đô Hàm Dương. Tử Anh ra hàng. Dù bị quân chủ lực của Tần cầm chân, nhưng đội quân của Hạng Vũ cũng tiến vào Hàm Dương không lâu sau đó. Kinh đô Hàm Dương của Tần bị phá hủy, và điều này được các nhà sử học coi là sự kết thúc của nhà Tần.[37] Vua Tần Tử Anh và tất cả các thành viên gia đình hoàng gia nhà Tần bị Hạng Vũ sát hại.